Modificări în organizarea genomică
Mecanismele de recombinare a materialului ereditar discutate mai sus (încrucișarea, divergența cromozomilor omologi și comportamentul independent al cromozomilor neomologi în anafaza I a meiozei, fertilizare), atunci când apar în mod natural, provoacă variabilitate combinativă, dar nu modifică structura generală. a genomului ca caracteristică a speciei. Echilibrul evolutiv al dozelor de gene individuale la o specie dată și distribuția acestor gene între grupurile de legătură rămân o caracteristică stabilă a genomului fiecărei specii. Cu toate acestea, atât la nivelul genei și cromozomiale de organizare a materialului ereditar, cât și la nivel genomic, este capabil să dobândească modificări mutaționale. Aceste modificări pot fi folosite ca material evolutiv. În același timp, ritmul accelerat al procesului evolutiv observat în anumite etape ale dezvoltării istorice, de regulă, este cauzat nu atât de acumularea de mutații genetice, cât de modificări semnificative ale structurii întregului genom. Acestea din urmă includ modificări ale raportului de dozare a diferitelor gene și modificări ale compoziției grupurilor de legătură din genom.
Cauza modificărilor structurale ale genomului poate fi o încălcare a acelor procese care asigură în mod normal stabilitatea acestuia, în primul rând procesele care apar în meioză.
Astfel, o încălcare a încrucișării, care duce la schimbul de secțiuni inegale de ADN între cromatide, poate duce la pierderea sau dublarea unei anumite secvențe de nucleotide în ele. Dacă acest lucru afectează structura unei gene individuale, atunci poate apărea o mutație a genei cu o modificare a numărului de nucleotide din ea (vezi secțiunea 3.4.2.3). Dacă, din cauza schimbului inegal, o regiune a cromatidei care conține mai multe gene este afectată, dozajul acestor gene în genom se modifică. Fie pierde unele gene (diviziune), fie aceste gene ajung în genom în cantitate dublă (duplicare). O modificare a raportului de dozare a genelor individuale este de asemenea observată cu diferite tipuri de rearanjamente cromozomiale, care nu sunt neapărat asociate cu încrucișarea inegală (vezi Secțiunea 3.5.3.3).
Încălcarea divergenței bivalenților în anafaza I a meiozei determină o modificare a numărului de cromozomi din setul haploid de gameți. Nedisjuncția unui individ bivalent duce la apariția unui gamet lipsit de acest cromozom și a altuia având acest grup de legătură în cantitate dublă (Fig. 3.76). Fertilizarea unor astfel de gameți de către celulele germinale normale duce la apariția unor indivizi la al căror cariotip se modifică numărul total de cromozomi din cauza scăderii (monozomiei) sau creșterii (trisomiei) a numărului de cromozomi individuali. Tulburările în structura genomului, constând în modificări ale numărului de cromozomi individuali, se numesc aneuploidie.
Orez. 3,76. Încălcarea divergenței bivalenților individuali ( 1 , 2, 3 ) în meioză
ca cauza aneuploidiei:
A - metafaza 1 a meiozei; B - formarea gameților anormali ca urmare a unei încălcări a divergenței celui de-al treilea bivalent în anafaza I a meiozei; IN - fertilizarea gameților anormali de către gameți normali de celălalt sex; G - formarea zigoților cu un cariotip aneuploid (monozomie sau trisomie pe cromozomul 3, deasupra și respectiv dedesubt)
În cazul în care mecanismul de distribuție a cromozomilor omologi între polii fusului este deteriorat în general (ceea ce se observă atunci când este distrus), celula rămâne nedivizată. Intră în a doua diviziune a meiozei nu ca haploid, ci ca diploid. Din el se formează gameți diploizi. Fertilizarea unor astfel de gameți duce la formarea de organisme triploide. Se numește o creștere a numărului de seturi de cromozomi în cariotipul zigot poliploidie.
Astfel de modificări structurale ale materialului ereditar sunt destul de comune în natură la plante, ceea ce asigură rate relativ rapide de speciație în ele. Poliploidizarea prin distrugerea artificială a fusului cu ajutorul colchicinei este utilizată pe scară largă în ameliorare pentru dezvoltarea de noi soiuri de plante.
Modificările structurale ale genomului pot fi exprimate într-o distribuție diferită a genelor între grupurile de legătură. Când cromozomii individuali sunt conectați în funcție de tipul de translocare Robertsonian sau, dimpotrivă, doi cromozomi independenți sunt formați dintr-un cromozom, acest lucru duce la o modificare a numărului de grupuri de legătură din genom (a se vedea secțiunea 3.5.3.3). Cu translocări reciproce între cromozomi neomologi sau cu inversiuni, locația genelor individuale se modifică, ceea ce afectează adesea natura funcționării lor ( efect de poziție).
Orice modificări mutaționale în materialul ereditar al gameților - mutații generative - devin proprietatea următoarei generații dacă astfel de gameți participă la fertilizare. Prin urmare, abaterile în timpul mitozei sau meiozei în celulele precursoare de gameți sunt de mare importanță evolutivă. Dacă în celulele somatice apar mutații de orice rang (genă, cromozomială sau genomică) - mutatii somatice - se transmit numai descendenților acestor celule, adică. nu depășiți granițele organismului dat. Excepție fac mutațiile somatice care apar în celulele organelor de reproducere vegetativă, din care sunt transmise unei noi generații de organisme. Una dintre cauzele mutațiilor somatice sunt mitozele patologice. Dacă cursul normal al mitozei este perturbat (nedisjuncția cromatidelor cromozomilor individuali, mitoze multipolare etc.), celulele fiice primesc un program ereditar anormal și dezvoltarea lor ulterioară se abate de la normă. Mitozele patologice sunt adesea observate în celulele tumorale maligne.
Astfel, în ciuda existenței unor mecanisme care asigură stabilitatea structurii genomului, la acest nivel de organizare a materialului ereditar pot apărea modificări semnificative evolutiv. Ele sunt capabile să ofere un salt destul de puternic în dezvoltarea istorică a naturii vii.
La fel ca la majoritatea speciilor, programul de dezvoltare ereditară, înregistrat în moleculele de ADN folosind codul triplet universal, este organizat la om în principal în cariotipul său. Setul de cromozomi al speciei Homo sapiens este format din 23 de perechi de cromozomi care conțin 30-40 mii de gene. Studiul structurii cariotipului și a cromozomilor individuali folosind tehnici de colorare diferențială (selectivă) a arătat că modelul de distribuție a colorantului în diferiți cromozomi este similar la oameni și maimuțe - cimpanzei și gorile, care au 24 de perechi de cromozomi. Această asemănare a condus la concluzia că unul dintre cromozomii mari ai cariotipului uman a apărut aparent ca rezultat al fuziunii a doi cromozomi acrocentrici ai unui strămoș asemănător maimuțelor (vezi secțiunea 3.5.3.3).
Studiul proceselor de mutageneză a relevat că genele umane individuale își pot schimba structura cu o frecvență comparabilă cu cea a altor organisme vii (10 -5 -10 -6 pe genă pe generație). Adevărat, datorită socialității, o persoană creează în cursul activităților sale un nou mediu cu doze mai mari și o gamă mai largă de mutageni, care nu pot decât să afecteze intensitatea procesului de mutație în materialul ereditar nu numai al umanității, ci și al altora. specii de organisme vii.
Dintre numeroasele mutații ale hemoglobinei, cele mai multe sunt destul de rare și doar câteva dintre ele sunt mai frecvente decât altele, de exemplu, HbS, HbC, HBE. Majoritatea variantelor de hemoglobină (aproximativ 350) diferă în substituții de un singur aminoacid, care sunt cauzate de mutații genetice asociate cu substituții de baze în secvențele de nucleotide ale familiei a- sau β-globinei. Multe substituții de aminoacizi nu afectează semnificativ funcția hemoglobinei și nu duc la manifestări patologice. De regulă, acestea sunt substituții în regiunile orientate spre exterior ale lanțurilor polipeptidice ale tetramerului.
Substituțiile de aminoacizi care perturbă structura normală a lanțului elicoidal cauzează adesea instabilitate a hemoglobinei. Substituțiile la locurile în care lanțurile α și β sunt în contact reciproc afectează afinitatea hemoglobinei pentru oxigen. Tulburările în funcțiile hemoglobinei, rezultate din astfel de modificări ale structurii genelor α- și β-globinei, duc la apariția unor boli care pot fi împărțite în patru grupuri principale.
1. Anemie hemolitică. Ele se manifestă prin descompunerea globulelor roșii, în funcție de instabilitatea hemoglobinei (au fost descrise aproximativ 100 de variante de hemoglobine instabile cu mutații în gena lanțului β).
2. Methemoglobinemie. Ele sunt cauzate de oxidarea accelerată a fierului feros în fier feric și de formarea hemoglobinei M (cinci astfel de mutații sunt cunoscute în genele lanțurilor α și β, constând în înlocuirea unei baze).
3. Eritrocitoza. Constă în formarea unui număr mai mare de globule roșii decât de obicei, ceea ce se datorează afinității crescute a hemoglobinei pentru oxigen, care este greu de eliberat în țesuturi (se cunosc aproximativ 30 de astfel de mutații).
4. Anemia celulelor secera. Constă în înlocuirea hemoglobinei HbA cu HbS, care se caracterizează prin solubilitate și cristalizare în condiții hipoxice, ceea ce duce la modificarea formei eritrocitelor și se manifestă printr-o varietate fenotipică de simptome (vezi Fig. 3.21).
Bolile primelor trei grupuri sunt moștenite într-o manieră dominantă, astfel încât heterozigoții pentru gena mutantă suferă de sănătate afectată. Moștenirea anemiei falciforme în condiții normale este recesivă, dar în condiții de hipoxie severă, de exemplu, atunci când se află la o altitudine de peste 3000 m deasupra nivelului mării, heterozigoții HbA HbS suferă și ei de anemie.
Formele mutante descrise ale hemoglobinei apar ca urmare a modificărilor structurii genei în funcție de tipul de substituție de bază. Mutațiile de altă natură duc la apariția alelelor globinei, provocând alte tipuri de patologie. Astfel, întreruperea procesului de recombinare între genele alelice (încrucișarea inegală) duce la o modificare a numărului de nucleotide din acestea. Consecința acestui lucru poate fi o schimbare a cadrului de citire. Un rezultat frecvent al unor astfel de modificări structurale ale genelor este suprimarea sintezei unuia sau altuia lanț de hemoglobină, ceea ce duce la dezvoltarea unor afecțiuni patologice cunoscute colectiv ca talasemie.
Diviziunea unei nucleotide în al 139-lea triplet al genei α-globinei, constând din 141 tripleți, duce la o schimbare a cadrului de citire și la citirea celui de-al 142-lea codon de oprire într-un nou cadru. În acest caz, lanțul de α-globină este prelungit cu cinci aminoacizi suplimentari, hemoglobina Vayne este caracterizată de această caracteristică a lanțurilor α se dezvoltă talasemii α-, β- și γ.
Unele variante ale hemoglobinei apar ca urmare a dublărilor. Astfel, hemoglobina Grady poartă o duplicare a 116-118 resturi de aminoacizi în lanțul y. În hemoglobina Cranston, extinderea lanțului p la 158 de resturi de aminoacizi este rezultatul duplicării secvenței AG după al 144-lea triplet și al deplasării ulterioare a cadrului cu impregnarea codonului terminal.
Cele de mai sus indică faptul că diverse abateri ale structurii ADN-ului genelor globinei duc la înlocuirea aminoacizilor sau la prelungirea lanțurilor polipeptidice. Acesta este motivul formării multor variante de hemoglobină, care determină dezvoltarea bolilor umane care sunt moștenite de-a lungul unui număr de generații.
Nu mai puțin interes sunt mecanismele de dezvoltare a diferitelor boli umane, care se bazează pe mutații genetice care conduc la sinteza proteinelor enzimatice cu activitate redusă sau la suprimarea acesteia. Acest lucru perturbă procesele catalizate de aceste enzime în celulele corpului. Un exemplu de afectare metabolică determinată ereditar în corpul uman este fenilcetonurie, dezvoltându-se ca urmare a perturbării proceselor metabolice ale aminoacidului fenilalanină și a acumulării de produse intermediare toxice în organism.
Orez. 4.1. Scurtă schemă a metabolismului fenilalaninei:
A - enzima fenilalaninhidroxilaza, al cărei defect ereditar duce la dezvoltarea fenilcetonuriei
Cu un defect al enzimei fenilalanina hidroxilaza, fenilalanina nu este transformată în tirozină (Fig. 4.1) și se acumulează în sângele pacienților în concentrații mari (până la 0,5-0,6 g/l în loc de 0,003-0,04 g/l în mod normal). Acest lucru duce la conversia parțială a fenilalaninei în acizi fenilacetic și fenilactic, a căror acumulare, împreună cu o concentrație crescută de fenilalanină în sine, are un efect toxic asupra creierului copilului. Drept urmare, copiii se confruntă cu diferite grade de retard mintal. Dereglarea metabolismului fenilalaninei este, de asemenea, însoțită de deteriorarea sintezei pigmentului de melanină, motiv pentru care pacienții prezintă o pigmentare slabă a părului și irisului ochilor. În plus, o concentrație mare de fenilalanină are un efect inhibitor asupra unui număr de sisteme enzimatice implicate în transformarea altor aminoacizi: pacienții dezvoltă un sindrom convulsiv, iar întârzierea dezvoltării intelectuale crește. Fenilcetonuria se moștenește în mod recesiv.
Astfel, exemplele discutate mai sus demonstrează întregul spectru de acțiune al mecanismelor genetice moleculare care asigură formarea proteinelor în organismul uman, atât funcționale normal, cât și cele responsabile de dezvoltarea diferitelor stări patologice. Din cele spuse despre hemoglobină, rezultă că, în primul rând, formarea principalei proteine funcționale a eritrocitelor este sub control genetic, iar în al doilea rând, formarea formei tetramerice a acestei proteine, cu care este asociată activitatea sa fiziologică, necesită interacțiunea genelor non-alelice ale α- și β-globine.
Controlul specific al părții non-proteice a moleculei de hemoglobină are loc și se realizează independent, prin genele enzimelor necesare sintezei hemului. Caracteristicile manifestării simptomelor patologice la purtătorii de alele mutante indică existența anumitor relații între ele și alelele normale. Astfel, alela falciformă în combinație cu alela normală a 3-globinei (HbA HbS) se manifestă în condiții normale ca recesivă Alela mutantă a genei care determină sinteza enzimei fenilalanină hidroxilaza manifestarea interacțiunii dintre alelele mutante și normale se bazează pe tipul de dominanță. Acesta din urmă este formarea în organism a unei proteine cu proprietăți normale la heterozigoți Absența unei alele normale în genotipul unui organism homozigot pentru mutant alela duce la dezvoltarea unei stări patologice cauzate de o încălcare a activității funcționale a proteinei corespunzătoare.
Un grup special de afecțiuni patologice ereditare la om sunt bolile cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial (mgDNA).
Biosinteza proteinelor mitocondriale este sub controlul a două sisteme genetice: genele nucleare și genele mitocondriale. Majoritatea proteinelor sunt codificate de ADN-ul nuclear, sintetizate în citoplasmă și apoi transportate în mitocondrii. Împreună cu aceasta, molecula circulară de ADN a organelului conține gene care sunt responsabile pentru propria lor sinteză a proteinelor, precum și ARNt și ARNr implicate în aceasta. Genomul nuclear conține un număr semnificativ de gene care asigură funcționarea ADN-ului mitocondrial. Se crede că mutațiile unor gene nucleare duc la diviziunile unor secțiuni mari de ADN mitocondrial. Ca urmare, sinteza propriilor proteine, care includ enzime ale lanțurilor respiratorii, este perturbată, iar funcția respiratorie a mitocondriilor este perturbată.
La oameni au fost descrise peste 100 de boli care sunt cauzate de modificări ale structurii ADNmt (vezi 6.4.1.4).
Adesea, rearanjamentele cromozomiale apar ca urmare a expunerii la factori externi asupra celulelor. Astfel de factori includ, de exemplu, radiațiile ionizante, care provoacă rupturi de cromozomi și modificări ulterioare ale structurii acestora. La om au fost descrise, de asemenea, cazuri de instabilitate cromozomală determinată ereditar și de hipersensibilitate a acestora la acțiunea agenților de diferite naturi, care conduc la rupturi cromozomiale. Acest lucru se observă în anemia Fanconi, sindromul Bloom, ataxie-telangiectazie și xeroderma pigmentoasă. Astfel, în xeroderma pigmentosum, sensibilitatea ridicată la lumina ultravioletă, însoțită de o fragilitate crescută a cromozomilor, este asociată cu o tulburare ereditară a reparării ADN-ului.
O modificare a numărului de cromozomi, de regulă, este rezultatul unei perturbări a cursului normal al diviziunii celulare, care duce la formarea de celule somatice aneuploide și poliploide sau gameți cu un număr anormal de cromozomi.
Deteriorarea mecanismelor de ereditate care funcționează la nivel celular duce la rezultate diferite la scara organismului. Astfel, mutațiile în celulele somatice ale corpului (mutații somatice) pot duce la diferite boli ale unui individ, dar fără a le transmite descendenților în timpul reproducerii sexuale. Încălcări ale programului ereditar în celulele germinale (mutații generative), fără a apărea în fenotipul unui anumit organism, duc la apariția descendenților mutanți. În consecință, reproducerea corectă a anumitor caracteristici ereditare într-un număr de generații de celule ale corpului ajută la menținerea sănătății unui anumit individ. Cheia apariției urmașilor sănătoși ereditar este, în primul rând, echilibrul genomului gameților parentali, care conține alele genice favorabile. Dacă există alele genice „nefavorabile” în genomul gametului unuia dintre părinți, efectul acestora poate fi redus ca urmare a interacțiunii cu alelele normale ale celuilalt părinte.
Informația ereditară a unei celule este înregistrată sub forma unei secvențe de nucleotide ADN. Există mecanisme pentru a proteja ADN-ul de influențele externe pentru a evita deteriorarea informațiilor genetice, dar astfel de încălcări apar în mod regulat, sunt numite mutatii.
Mutații- modificări care au avut loc în informația genetică a unei celule aceste modificări pot avea diferite scale și sunt împărțite în tipuri;
Tipuri de mutații
Mutații genomice- modificări privind numărul de cromozomi întregi din genom.
Mutații cromozomiale- modificări care afectează zonele dintr-un cromozom.
Mutații genetice- modificări care apar în interiorul unei gene.
Ca urmare a mutațiilor genomice, numărul de cromozomi din genom se modifică. Acest lucru se datorează perturbării funcției fusului, astfel încât cromozomii omologi nu diverg către diferiți poli ai celulei.
Ca rezultat, o celulă dobândește de două ori mai mulți cromozomi decât ar trebui (Fig. 1):
Orez. 1. Mutația genomică
Setul haploid de cromozomi rămâne același, se modifică doar numărul de seturi de cromozomi omologi (2n).
În natură, astfel de mutații sunt adesea fixate la descendenți, ele se găsesc cel mai adesea în plante, precum și în ciuperci și alge (Fig. 2).
Orez. 2. Plante superioare, ciuperci, alge
Astfel de organisme sunt numite plante poliploide pot conține de la trei până la o sută de seturi haploide. Spre deosebire de majoritatea mutațiilor, poliploidia beneficiază cel mai adesea organismul, indivizii poliploizi sunt mai mari decât de obicei. Multe soiuri de plante cultivate sunt poliploide (Fig. 3).
Orez. 3. Plante de cultură poliploide
Oamenii pot induce poliploidie în mod artificial prin expunerea plantelor la colchicină (Fig. 4).
Orez. 4. Colchicina
Colchicina distruge firele fusului și duce la formarea genomilor poliploizi.
Uneori, în timpul diviziunii, nedisjuncția în meioză poate apărea nu a tuturor, ci numai a unor cromozomi sunt numite astfel de mutații aneuploid. De exemplu, o persoană este caracterizată de mutația trisomia 21: în acest caz, perechea a douăzeci și unu de cromozomi nu diverge, ca urmare, copilul primește nu doi cromozomi douăzeci și unu, ci trei. Acest lucru duce la dezvoltarea sindromului Down (Fig. 5), în urma căruia copilul este cu dizabilități psihice și fizice și steril.
Orez. 5. Sindromul Down
Un tip de mutație genomică este, de asemenea, împărțirea unui cromozom în două și fuziunea a doi cromozomi într-unul singur.
Mutațiile cromozomiale sunt împărțite în tipuri:
- ştergere- pierderea unei secțiuni de cromozom (Fig. 6).
Orez. 6. Ștergere
- duplicare- dublarea unei regiuni cromozomiale (Fig. 7).
Orez. 7. Dublare
- inversiune- rotația unei secțiuni de cromozom cu 180 0, în urma căreia genele din această secțiune sunt situate în secvența inversă față de normă (Fig. 8).
Orez. 8. Inversiunea
- translocare- deplasarea oricărei părți a cromozomului în alt loc (Fig. 9).
Orez. 9. Translocarea
Cu ștergeri și duplicări, cantitatea totală de material genetic se modifică, gradul de manifestare fenotipică a acestor mutații depinde de dimensiunea zonelor modificate, precum și de cât de importante sunt genele în aceste zone.
Cu inversiuni și translocări, cantitatea de material genetic nu se modifică, se schimbă doar locația acestuia. Astfel de mutații sunt necesare din punct de vedere evolutiv, deoarece mutanții adesea nu se mai pot încrucișa cu indivizii originali.
Bibliografie
- Mamontov S.G., Zakharov V.B., Agafonova I.B., Sonin N.I. Biologie, clasa a XI-a. Biologie generală. Nivel de profil. - ediția a 5-a, stereotip. - Dropia, 2010.
- Belyaev D.K. Biologie generală. Un nivel de bază de. - ediția a 11-a, stereotip. - M.: Educație, 2012.
- Pasechnik V.V., Kamensky A.A., Kriksunov E.A. Biologie generală, clasele 10-11. - M.: Dropia, 2005.
- Agafonova I.B., Zakharova E.T., Sivoglazov V.I. Biologie clasa 10-11. Biologie generală. Un nivel de bază de. - Ed. a VI-a, add. - Dropia, 2010.
- Portalul de internet „genetics.prep74.ru” ()
- Portalul de internet „shporiforall.ru” ()
- Portalul de internet „licey.net” ()
Teme pentru acasă
- Unde sunt cele mai frecvente mutații genomice?
- Ce sunt organismele poliploide?
- În ce tipuri de mutații cromozomiale sunt împărțite?
Mutațiile genomice sunt modificări ale genomului - setul haploid de cromozomi. Printre mutațiile genomice se disting mai multe soiuri.
Rearanjamentele robertsoniene sunt fuziuni și diviziuni ale cromozomilor în regiunea centromerului. Ele sunt numite după V. Robertson, care și-a propus ipoteza despre mecanismul unor astfel de mutații. Fuziunile centrice („translocații robertsoniene”) sunt fuziuni a doi cromozomi acrocentrici neomologi pentru a forma un cromozom submetacentric. La împărțire, dimpotrivă, un cromozom submetacentric este împărțit în doi cromozomi acrocentrici. În acest caz, trebuie să se formeze un nou centromer, altfel cromozomul fără centromer se va pierde în timpul mitozei.
Rearanjamentele robertsoniene duc la modificări ale numărului de cromozomi din cariotip fără a afecta cantitatea totală de material genetic din celulă. Ambele tipuri de rearanjamente sunt prezente în natură, dar translocațiile robertsoniene sunt mult mai frecvente. Ele sunt una dintre principalele căi ale evoluției cariotipului.
Aneuploidia este o modificare a numărului de cromozomi care nu este un multiplu al setului haploid. De regulă, reprezintă adăugarea sau pierderea a 1 - 2 cromozomi ai setului diploid. La animale, aneuploidia duce de obicei la anomalii severe sau la moarte. Cu toate acestea, la plante, trisomia (prezența a 3 cromozomi omologi) poate servi ca factor de diversitate genetică. Cauza aneuploidiei este nedisjuncția cromozomilor în meioză și formarea gameților dezechilibrati.
Sindromul Down (SD) este una dintr-un număr foarte limitat de boli moștenite, al căror fenotip este bine cunoscut chiar și nespecialiștilor. „Famositatea” sa este rezultatul faptului că, în primul rând, incidența diabetului este destul de mare și, în al doilea rând, fenotipul acestei boli este ușor de recunoscut: pacienții cu diabet se caracterizează prin trăsături externe caracteristice, expresie facială și retard mintal.
Primele descrieri clinice și științifice ale diabetului au apărut la mijlocul secolului trecut, iar definiția lui precisă a fost dată în 1866 de J. Down, care a descris mai mulți astfel de pacienți. Ipotezele conform cărora diabetul este controlat genetic au fost formulate la începutul secolului al XX-lea. Până în anii 1930, s-a sugerat că această boală se dezvoltă ca urmare a aberației cromozomiale (deviații structurale în setul de cromozomi), care este cauzată de nedisjuncția lor în timpul procesului de meioză. În 1959, s-a descoperit că diabetul este cauzat de trisomia cromozomului 21, adică. prezența în celule a trei, și nu doi, ca de obicei, cromozomi. Astăzi se știe că aproximativ 1 din 600 de nou-născuți este purtător al acestei anomalii. În plus, conform estimărilor moderne, aproximativ 1 din 150 de ouă umane fertilizate este purtător al trisomiei 21 (majoritatea ouălor cu trisomie mor). Pacienții cu diabet zaharat reprezintă aproximativ 25% din totalul persoanelor retardate mintal, formând cel mai mare grup etiologic omogen de retardați mintal.
Mecanismul genetic al diabetului zaharat este o ilustrare a fenomenului de aberații cromozomiale. Ele au fost deja discutate în cap. I. Să repetăm pe scurt cele spuse acolo. În timpul formării celulelor sexuale - gameți - toate cele 23 de perechi de cromozomi sunt împărțite, iar fiecare gamet devine purtător al unui cromozom din fiecare pereche. Când un spermatozoid fecundează un ovul, perechile de cromozomi sunt restaurate, iar în fiecare pereche un cromozom provine de la mamă, al doilea de la tată. În ciuda procesului care funcționează bine de formare a gameților, apar erori în acesta, iar apoi separarea perechilor de cromozomi este întreruptă - apare un gamet care conține nu un cromozom, ci o pereche de ei. Această încălcare se numește nedisjuncția cromozomilor. Când un astfel de gamet fuzionează cu un gamet normal în timpul fertilizării, se formează o celulă cu trei cromozomi identici; se numeste un fenomen asemanator trisomie. Nedisjuncția cromozomală este principala cauză a avorturilor spontane în primele câteva săptămâni de viață fetală. Cu toate acestea, există o anumită probabilitate ca un embrion cu un complement cromozomal anormal să continue să se dezvolte.
Motivul exact al nedisjuncției este necunoscut. O corelație de încredere a trisomiei 21 este vârsta maternă: conform studiilor, 56% dintre mamele peste 35 de ani au fetuși cu trisomie 21, iar în astfel de cazuri, aproximativ 90% dintre femeile diagnosticate aleg să-și întrerupă sarcina. Deoarece DM apare „din nou” în fiecare generație (nondisjuncția este un singur eveniment, a cărui probabilitate crește odată cu vârsta mamei), DM nu poate fi considerată o boală transmisă prin moștenire.
Mutațiile genomice sunt cele care duc la o modificare a numărului de cromozomi din cariotip.
Tipuri de mutații genomice:
1) Poliploidie - o creștere a numărului de cromozomi care este un multiplu al celui haploid. Există meiotice și somatice. Cu autopoliploidie, același genom se repetă cu aloploidie, există doi sau mai mulți genomi diferiți într-o celulă.
2) Haploidie – reducerea numărului de cromozomi la setul haploid.
3) Aneuploidia este o modificare a numărului numai de cromozomi individuali.
Aneuploidia, sau heteroploidia, apare din cauza unei modificări a numărului de cromozomi care nu este un multiplu al setului haploid. Ca urmare a nedisjuncției cromozomilor în timpul gametogenezei, celulele germinale cu cromozomi suplimentari pot apărea și apoi, la fuziunea ulterioară cu gameți haploizi normali, formează 2n+1 zigoți, sau trisomici, pe un anumit cromozom. Dacă există un cromozom mai puțin în gamet, atunci fertilizarea ulterioară va duce la formarea unui zigot 2n-1, sau monosomic, pe unul dintre cromozomi. Adesea, la animale și la oameni, un cromozom suplimentar provoacă depresie în dezvoltare și mortalitate. De exemplu, un cromozom X suplimentar sau al 21-lea cromozom la om cauzează anomalii severe. ANEUPLOIDIE(din greaca un- particule negative, UE- bine, destul, - ploos- multiple si eidos- specie), heteroploidie, fenomen în care celulele unui organism conţin un număr alterat de cromozomi care nu este un multiplu al setului haploid. Absența unui cromozom în setul de cromozomi al unui diploid se numește monosomie, iar absența a doi cromozomi omologi se numește nulisomie; Prezența unui cromozom omolog suplimentar se numește trisomie. Organismele cu astfel de modificări ale numărului de cromozomi se numesc monosomici, nullisomici și, respectiv, trisomici. Principalul mecanism pentru apariția aneuploidiei este nedisjuncția și pierderea cromozomilor individuali în mitoză și meioză. Din cauza unui dezechilibru al cromozomilor, aneuploidia duce la scăderea viabilității și adesea la moartea aneuploizilor, în special la animale (aneuploidia stă la baza unei serii de boli cromozomiale). În analiza genetică, folosind aneuploidie (încrucișarea mutanților cu aneuploizi pe anumiți cromozomi), se determină în ce grup de legătură se află gena studiată.
Aneuploidia (heteropoliploidia) este o modificare a numărului de cromozomi din celule care nu este un multiplu al numărului de cromozomi principal. Există mai multe tipuri de aneuploidie. La monosomie unul dintre cromozomii setului diploid este pierdut (2 n- 1). La polisomie la cariotip se adaugă unul sau mai mulți cromozomi. Un caz special de polisomie este trisomie (2n+ 1), când în loc de doi omologi sunt trei. La nulisomie ambii omologi ai oricărei perechi de cromozomi sunt absenți (2 n – 2).
La om, aneuploidia duce la dezvoltarea unor boli ereditare severe. Unele dintre ele sunt asociate cu modificări ale numărului de cromozomi sexuali (vezi capitolul 17). Cu toate acestea, există și alte boli:
– Trisomie pe cromozomul 21 (cariotip 47, + 21 ); Sindromul Down; frecvența în rândul nou-născuților este de 1:700. Dezvoltare fizică și psihică lentă, distanță mare între nări, punte largă a nasului, dezvoltare a pliului pleoapei (epicant), gura întredeschisă. În jumătate din cazuri, există tulburări în structura inimii și a vaselor de sânge. De obicei, imunitatea redusă. Speranța medie de viață este de 9-15 ani.
– Trisomie pe cromozomul 13 (cariotip 47, + 13 ); Sindromul Patau. Frecvența în rândul nou-născuților este de 1:5.000.
– Trisomie pe cromozomul 18 (cariotip 47, + 18 ); sindromul Edwards. Frecvența în rândul nou-născuților este de 1:10.000.
Prin natura manifestării în stare heterozigotă – dominant (se manifestă în stare heterozigotă) și recesiv (apar numai în stare homozigotă).
În funcție de motiv – spontan (fără niciun motiv aparent) și induse (cauzată de acțiunea dirijată a unui factor).
În funcție de locația în celulă – nuclear Și citoplasmatic .
În ceea ce priveşte posibilitatea de moştenire – generativ (în celula reproductivă) și somatic (care apar într-o celulă corporală somatică). Mutațiile somatice la speciile care se reproduc sexual nu sunt moștenite. Dar pentru un anumit individ nu sunt indiferenți (de exemplu, semne de naștere, pete pe iris, o tumoare canceroasă).
Funcțional (în funcție de rezultat) – util, dăunător (inclusiv letal) și neutru (indiferent) .
Prin natura modificărilor genomului – genetic (schimbarea structurii genelor), cromozomiale (modificarea structurii cromozomilor) Și genomic (modificarea numărului de cromozomi).
Mutații genetice
Mutațiile genelor se bazează pe modificări ale structurii moleculei de ADN. Toate pot fi combinate în trei grupuri.
Înlocuirea unei baze azotate cu alta. De exemplu, în timpul dezaminării (citozina este transformată în timină) sau când o nucleotidă este încorporată greșit în timpul replicării ADN-ului.
O schimbare a cadrului de citire este rezultatul ștergerii sau inserției unei nucleotide în lanțul sintetizat.
AAA CGT AAC fen - ala - lei
AAA ACG TAA fen – cis – ile
catenă codogenă a polipeptidei ADN
O modificare a ordinii nucleotidelor dintr-o genă (când o secțiune a unui lanț de ADN este rotită cu 180 0).
Mutații cromozomiale
Mutațiile cromozomilor se bazează pe modificări ale structurii cromozomilor. Ele sunt împărțite în interior- Și intercromozomiale .
Intracromozomiale:
a) sfidarea – detașarea secțiunii terminale a cromozomului;
b) ștergere – pierderea secțiunii medii a cromozomului;
V) duplicare – dublarea unei regiuni cromozomiale;
G ) inversiune – rotația unei secțiuni de cromozom cu 180 o. Inversarea poate fi pericentric (captează centromerul) și paracentric (în interiorul unui umăr).
Intercromozomiale:
A)translocare – se bazează pe separarea unei secțiuni a unui cromozom și atașarea acesteia la un alt cromozom. Tipuri de translocații: reciproc (schimb reciproc de umeri) și Robertsonian - separarea sau fuziunea centrică a cromozomilor individuali.
Se crede că în timpul transformării unei maimuțe (cimpanzeu) într-un om, a avut loc o fuziune a doi cromozomi acrocentrici într-unul metacentric.
b)transpunere – mișcarea unor secțiuni mici de material genetic atât în interiorul unui cromozom, cât și în întregul cariotip.
Mutații genomice
Se bazează pe o modificare a numărului de cromozomi. Există două tipuri de astfel de mutații:
poliploidie - o creștere a numărului de cromozomi cu o cantitate care este un multiplu al setului haploid;
aneuploidie – o creștere a numărului de cromozomi cu o cantitate care nu este un multiplu al setului haploid. Când trisomie există un cromozom suplimentar (set 2 n + 1 ), la monosomie lipsește un cromozom (set 2 n – 1 ), la Nulizomie lipsește întreaga pereche de cromozomi ( 2 n – 2 ).
Poliploidia este larg răspândită în lumea plantelor. Astfel, există trei tipuri de grâu ( 2 n, 4 n, 6 n), Unde n = 7 . Crizantemele au seturi din 2 n inainte de 22 n (n = 9 ). Exemple similare pot fi găsite la toate plantele, atât sălbatice, cât și cultivate. Prin urmare, se crede că evoluția plantelor a urmat calea poliploidizării. Poliploidia este utilizată pe scară largă în activitatea de reproducere (plantele poliploide au fructe mai mari și mai multe semințe).
În lumea animală, poliploidia este un fenomen rar. Organismele poliploide se găsesc în ciliați și pești.
La om, nașterea triploizilor a fost stabilită, dar nu sunt viabile (există de la câteva minute până la câteva ore).
Mutațiile genomice și cromozomiale la oameni stau la baza unui grup de boli care au fost numite boli cromozomiale.